Herencia Mendeliana para el EUNACOM: patrones hereditarios y consejo genetico
Introduccion a la herencia mendeliana
La herencia mendeliana se refiere a los patrones de transmision genetica que siguen las leyes descritas por Gregor Mendel. Estos patrones son fundamentales para entender las enfermedades monogenicas, es decir, aquellas causadas por mutaciones en un solo gen. En el EUNACOM, las preguntas de genetica frecuentemente evaluan la capacidad de reconocer patrones hereditarios a partir de arboles genealogicos y calcular riesgos de recurrencia.
Los patrones mendelianos clasicos incluyen la herencia autosomica dominante, autosomica recesiva, ligada al X dominante, ligada al X recesiva y la herencia mitocondrial. Cada patron tiene caracteristicas distintivas en los arboles genealogicos que permiten su identificacion clinica.
Comprender estos patrones es esencial no solo para el diagnostico sino tambien para el consejo genetico, donde se calcula el riesgo de que futuros hijos hereden una condicion y se ofrecen opciones de prevencion y diagnostico prenatal.
Herencia autosomica dominante
En la herencia autosomica dominante, una sola copia del gen mutado (heterocigoto) es suficiente para expresar la enfermedad. El gen se localiza en un autosoma (cromosomas 1-22), por lo que afecta por igual a hombres y mujeres. El riesgo de transmision de un progenitor afectado a cada hijo es del 50%.
Caracteristicas del arbol genealogico
- Transmision vertical: afectados en todas las generaciones consecutivas
- Los no afectados no transmiten la enfermedad (salvo penetrancia incompleta)
- Afecta a ambos sexos por igual
- Transmision padre-a-hijo posible (descarta ligada al X)
- Riesgo de recurrencia del 50% para cada hijo de un afectado
Conceptos clave
- Penetrancia: Porcentaje de individuos con la mutacion que expresan el fenotipo. Si es incompleta, puede "saltar generaciones" aparentemente
- Expresividad variable: Diferente gravedad de la enfermedad entre portadores de la misma mutacion
- Mutacion de novo: Nueva mutacion sin antecedente familiar. Frecuente en acondroplasia y neurofibromatosis tipo 1
- Anticipacion: Aumento de la gravedad o disminucion de la edad de inicio en generaciones sucesivas (enfermedades por expansion de tripletes)
Enfermedades clasicas autosomicas dominantes
| Enfermedad | Gen/Cromosoma | Caracteristicas clave |
|---|---|---|
| Enfermedad de Huntington | HTT (4p16.3) | Corea, demencia, inicio 35-45 anos. Expansion CAG. Anticipacion paterna |
| Neurofibromatosis tipo 1 | NF1 (17q11.2) | Manchas cafe con leche, neurofibromas, nodulos de Lisch. 50% de novo |
| Sindrome de Marfan | FBN1 (15q21.1) | Habito marfanoide, luxacion del cristalino, dilatacion aortica |
| Acondroplasia | FGFR3 (4p16.3) | Talla baja rizomelica. 80% mutaciones de novo. Edad paterna avanzada |
| Poliquistosis renal del adulto | PKD1/PKD2 | Quistes renales bilaterales, HTA, insuficiencia renal progresiva |
Pearl EUNACOM:
La clave para identificar herencia autosomica dominante en un arbol genealogico es la transmision vertical (afectados en cada generacion) y la transmision padre-a-hijo. Si hay transmision padre-a-hijo, se descarta herencia ligada al X.
Herencia autosomica recesiva
En la herencia autosomica recesiva se requieren dos copias del gen mutado (homocigoto) para expresar la enfermedad. Los padres son portadores heterocigotos no afectados. El riesgo de recurrencia para cada hijo de dos portadores es del 25% (afectado), 50% (portador) y 25% (no portador).
Caracteristicas del arbol genealogico
- Transmision horizontal: afectados entre hermanos, padres sanos
- Frecuentemente "salta generaciones"
- La consanguinidad aumenta significativamente el riesgo
- Afecta a ambos sexos por igual
- Riesgo 25% para cada hijo si ambos padres son portadores
Enfermedades clasicas autosomicas recesivas
| Enfermedad | Gen | Caracteristicas clave |
|---|---|---|
| Fibrosis quistica | CFTR (7q31.2) | Enfermedad pulmonar cronica, insuficiencia pancreatica, cloro en sudor elevado |
| Fenilcetonuria | PAH (12q23.2) | Screening neonatal. Retardo mental si no se trata. Dieta sin fenilalanina |
| Anemia falciforme | HBB (11p15.4) | Hemoglobina S. Crisis vasooclusivas. Proteccion heterocigota vs malaria |
| Galactosemia | GALT (9p13) | Ictericia neonatal, cataratas, hepatomegalia. Eliminar lactosa |
| Albinismo oculocutaneo | TYR (11q14.3) | Hipopigmentacion, nistagmo, fotofobia. Defecto de melanina |
Pearl EUNACOM:
Cuando el arbol genealogico muestra padres consanguineos con hijos afectados, siempre pensar primero en herencia autosomica recesiva. La consanguinidad aumenta la probabilidad de homocigosidad para alelos raros.
Herencia ligada al cromosoma X
Ligada al X recesiva
Afecta predominantemente a varones (hemicigotos, solo un cromosoma X). Las mujeres heterocigotas son portadoras habitualmente no afectadas. No hay transmision padre-a-hijo (el padre transmite Y a sus hijos varones). Todas las hijas de un varon afectado son portadoras obligadas.
- Hemofilia A y B: Deficiencia de factores VIII y IX respectivamente. Sangrado articular y muscular
- Distrofia muscular de Duchenne: Gen DMD (Xp21). Debilidad muscular proximal progresiva desde los 3-5 anos. CPK muy elevada. Signo de Gowers
- Daltonismo: Deficiencia de conos. 8% de varones caucasicos afectados
- Deficit de G6PD: Anemia hemolitica episodica desencadenada por farmacos oxidantes o habas
Ligada al X dominante
Afecta a hombres y mujeres, pero puede ser mas grave o letal en varones. Las mujeres afectadas transmiten a la mitad de sus hijos e hijas. Los varones afectados transmiten a todas sus hijas y a ningun hijo varon.
- Sindrome de Rett: Regresion del desarrollo en ninas (6-18 meses). Gen MECP2. Letal en varones
- Raquitismo hipofosfatemico: Perdida renal de fosfato. Raquitismo resistente a vitamina D
- Incontinentia pigmenti: Lesiones cutaneas en patrones de Blaschko. Letal en varones
Pearl EUNACOM:
Si en el arbol hay solo varones afectados y nunca transmision padre-a-hijo, pensar en herencia ligada al X recesiva. Si un varon afectado tiene TODAS sus hijas afectadas, pensar en ligada al X dominante.
Herencia no mendeliana: conceptos importantes
Herencia mitocondrial
El ADN mitocondrial se hereda exclusivamente de la madre. Las mutaciones mitocondriales producen enfermedades que afectan tejidos con alto requerimiento energetico: musculo, sistema nervioso y corazon. Una madre afectada transmite a todos sus hijos. Un padre afectado no transmite a ningun hijo. Existe heteroplasmia (mezcla de mitocondrias normales y mutadas), lo que explica la expresividad variable.
- MELAS: Encefalopatia mitocondrial con acidosis lactica y episodios tipo stroke
- MERRF: Epilepsia mioclonica con fibras rojas rasgadas
- Neuropatia optica de Leber: Perdida de vision bilateral subaguda en adultos jovenes
Impronta genomica (imprinting)
Algunos genes se expresan solo del alelo paterno o materno. El fenotipo depende de cual progenitor transmitio la mutacion o delecion:
- Sindrome de Prader-Willi: Delecion 15q11-13 de origen PATERNO. Hipotonia neonatal, obesidad, hiperfagia, hipogonadismo, retardo mental leve
- Sindrome de Angelman: Delecion 15q11-13 de origen MATERNO. Retardo mental severo, ataxia, risa inmotivada, convulsiones
Enfermedades por expansion de tripletes
Un grupo de enfermedades causadas por repeticiones inestables de trinucleotidos. Presentan anticipacion (mayor gravedad en generaciones sucesivas por aumento del numero de repeticiones).
- Huntington (CAG): Anticipacion paterna. Normal hasta 26 repeticiones, patologico con mas de 36
- Sindrome de X fragil (CGG): Causa mas frecuente de retardo mental hereditario ligado al X. Facies alargada, macroorquidismo, orejas prominentes
- Distrofia miotonica (CTG): Miotonia, debilidad distal, cataratas, arritmias. Anticipacion materna
- Ataxia de Friedreich (GAA): Autosomica recesiva. Ataxia progresiva, miocardiopatia, pie cavo
Pearl EUNACOM:
Prader-Willi = delecion PATERNA del 15q. Angelman = delecion MATERNA del mismo locus. Truco: el "padre" da Prader-Willi (P), la "madre" da Angelman (M-A). X fragil es la causa mas comun de retardo mental HEREDITARIO, mientras que sindrome de Down es la causa mas comun de retardo mental GENETICO en general.
Consejo genetico: principios para el EUNACOM
El consejo genetico es el proceso de comunicar a pacientes y familias el riesgo, las implicancias y las opciones relacionadas con una condicion genetica. Es un area frecuentemente evaluada en el EUNACOM, especialmente en relacion con calculo de riesgos.
Riesgos de recurrencia por patron de herencia
| Patron | Progenitores | Riesgo hijos afectados |
|---|---|---|
| AD | 1 afectado + 1 sano | 50% |
| AR | 2 portadores | 25% |
| X recesiva | Madre portadora + padre sano | 50% varones afectados, 50% mujeres portadoras |
| Mitocondrial | Madre afectada | 100% hijos heredan (expresion variable por heteroplasmia) |
En la practica clinica y en el EUNACOM, el consejo genetico tambien aborda las opciones de diagnostico prenatal: amniocentesis (15-18 semanas), biopsia de vellosidades coriales (10-12 semanas), ADN fetal libre en sangre materna (screening no invasivo desde la semana 10), y diagnostico genetico preimplantacional en fertilizacion in vitro.
Preguntas de practica: Herencia Mendeliana
Cual es el patron de herencia de la enfermedad de Huntington y el riesgo de que este paciente sea portador del gen mutado?
Cual es el diagnostico mas probable y su patron de herencia?